Книги по психологии

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПРИРОДА ДИСЛЕКСИИ: КРАТКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И ПРИМЕРЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Периодика - Психология. Журнал Высшей школы экономики

Е. Л. ГРИГОРЕНКО


БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПРИРОДА ДИСЛЕКСИИ: КРАТКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И ПРИМЕРЫ ИССЛЕДОВАНИЙ


Григоренко Елена Леонидовна — доцент факультета психологии МГУ им. М. В. Ломоносова, профессор Центра ребенка, факультета психологии, факультета эпидемиологии и народного здоровья Йель-ского университета (США), кандидат психологических наук, PhD. Контакты: Elena. grigorenko@yale. edu


Резюме

Статья содержит краткий обзор современного понимания биологических

Основ чтения и дислексии, а также представляет вниманию читателя три

Психогенетических исследования, выполненных разными методами на разных

Выборках и иллюстрирующих зависимости между вариативностью гена

СОМТ, индивидуальными различиями в чтении и связанными с чтением

Процессами.

Ключевые слова: Чтение, дислексия, генетические основы поведения, Картирование головного мозга, катехол-О-метил-трансфераза, СОМТ.

Дислексия: детали портрета Ем, структурой ладони и т. п., карди-

Нально различающих человека и дру-Речь и язык называются среди гих высших млекопитающих. Пред-признаков наряду с прямохождени - полагается, что устная речь и язык азвились в процессе филогенеза человека и что в онтогенезе эти при­знаки развиваются по определенной биологической программе, но в кон­тексте человеческой среды — семьи или другой социальной группы, хотя и вне процесса формального струк­турированного обучения. Эволюцио­нисты заинтересованы в декодирова­нии этой биологической программы и понимании ее генетической осно­вы. Так, например, недавняя расши­фровка генома неандертальского че­ловека привела к возникновению ра­бот, посвященных вопросу: имели ли неандертальцы речь и язык и каковы могли быть генетические основы этих функций (Green, Krause et al., 2010)? Овладение же письменной речью предполагает процесс формаль­ного обучения. Кроме того, овладе­ние письменной речью подразумева­ет ее наличие. Во-первых, письмен­ная речь развилась намного позже устной. Так, археологические арте­факты свидетельствуют о том, что Homo Sapiens Sapiens Появились примерно 200 тысяч лет назад, а пись­мом они овладели не раньше чем 5 ты­сяч лет назад (Lawler, 2001). Во-вто­рых, не все разговорные языки мира имеют письменную форму. На сегод­няшний день в мире известно 6800 разговорных языков. Многие языки употребляются только их корен­ными носителями, однако есть не­сколько языков, которые исполь­зуются для целей кросс-коммуника­ции (как второй, третий и т. п. языки, называемые международными язы­ками). Одиннадцать мировых языков: китайский (мандарин), английский, испанский, арабский, индусский (хин­ди), португальский, бенгальский, русский, японский, французский и немецкий (Skutnabb-Kangas, 2000), каждый из которых имеет примерно 100 миллионов коренных носителей, используются 51% населения земно­го шара. Все эти языки имеют пись­менную форму, на них создано ог­ромное количество письменных про­изведений разных жанров. Еще на 200 других языках говорят примерно 44% населения Земли. Более 6500 языков употребляются группами, каждая из которых включает менее миллиона коренных носителей язы­ка, причем некоторые языки — груп­пами, включающими менее 1000 че­ловек. Другими словами, 95% разго­ворных языков Земли используются менее 5% ее населения. Многие из этих языков не имеют письменной формы, хотя точное количество та­ких языков установить сложно (Grimes, 2000).

Тем не менее подавляющее боль­шинство людей современного мира сталкивается с задачей овладения письменной речью либо на своем род­ном языке (подавляющее большин­ство), либо на одном из иностранных языков. Важно отметить, что харак­теристики и требования такого овла­дения меняются параллельно с раз­витием цивилизации и определя­ются рынком труда (т. е. если в начале индустриализации только определенный процент населения умел читать и писать, то теперь в раз­витых странах поголовная грамот­ность является необходимым усло­вием жизни общества). Именно эти социальные изменения привели к си­туации, когда каждый должен на­учиться читать и писать, и к осозна­нию того, что овладение языком про­исходит в ситуации огромного ко­личества индивидуальных различий.


Иными словами, люди сильно разли­чаются по показателям того, на­сколько хорошо (без ошибок) и бег­ло (без неоправданных пауз) они взаимодействуют с печатным текс­том. Особенно важным является тот факт, что при овладении чтением, по крайней мере, 5% людей во всех пись­менных языковых системах (Chan, Ho et al., 2007; Farrag, el-Behary et al., 1988; Katusic, Colligan et al., 2001) ис­пытывают серьезные трудности, ко­торые нельзя объяснить никакими другими факторами, например, ин­теллектуальными, травмой головно­го мозга, потерей зрения или слуха или неадекватным образованием (American Psychiatric Association: Task force on DSM-IV, 1994; Fletcher, 2009; Habib, 2000; Paracchini, Scerri et al., 2007; Schumacher, Hoffman et al., 2007; Williams, O’Donovan, 2006; World Health Organization, 1993). Считается, что эти люди страдают так называемой специфической не­способностью к обучению чтению, или дислексией. Дислексия прояв­ляется в основном в раннем школь­ном возрасте при первых попытках овладения чтением, но это — рас­стройство, которое с возрастом не проходит. Такое расстройство про­является чаще у мальчиков, чем у девочек; на сегодняшний день раз­ница в частоте встречаемости оцени­вается как 1.5–2:1 (Flannery, Lieder-man et al., 2000; Pennington, 2009). Люди с дислексией испытывают раз­ные трудности при взаимодействии с печатным текстом на протяжении всей жизни.

Феномен дислексии, которую также называли словесной слепотой, был описан формально в конце ХIX — начале ХХ в. (Hinshelwood, 1895; Kerr, 1897; Kussmaul, 1877; Morgan, 1896; Orton, 1925; Stephenson, 1907; Thomas, 1905) как неспособность к прочтению слова при способности его увидеть. Уже тогда различали дис­лексию и алексию (Hinshelwood, 1902; Stephenson, 1907). Последняя понималась как приобретенная не­способность к чтению, и ее этиология связывалась с повреждениями в оп­ределенных зонах головного мозга — супрамаргинальной и ангулярной извилин теменной коры (Hinshel-wood, 1899; Hinshelwood, 1900; Hin-shelwood, 1902), т. е. в областях моз­га, где происходит интеграция слухо­вой и зрительной информации. Первая же описывалась как врож­денная неспособность к чтению, ко­торая проявлялась у здоровых и ин­теллектуально сохранных детей, ко­торые испытывали неожиданные трудности при овладении чтением (Morgan, 1896; Stephenson, 1907; Thomas, 1905). Поскольку презента­ция трудностей при взаимодействии с текстом при алексии и дислексии казались в то время похожими, было высказано предположение, что дис­лексия также связана с анатомичес­кими или функциональными изме­нениями в теменной коре (Hinshel-wood, 1900).

Положения, что дислексия носит врожденный характер и что меха­низм дислексии нужно искать в ана­томических и функциональных ха­рактеристиках головного мозга, по­лучили развитие в XX–XXI вв., породив сотни публикаций. Мы лишь упоминаем работы, посвящен­ные этим проблемам, с целью зада­ния контекста для представления трех исследований, детали которых описаны более подробно.



Теории дислексии: краткий обзор

На сегодняшний день в исследо­вании дислексии доминируют пять основных подходов (Scerri, Schul-te-Kцrne, 2010). Каждый из них связан с определенным аспектом сложной картины познавательного функцио­нирования при дислексии, за каждым стоит внушительное количество про­фессиональных психологических, фи­зиологических и лингвистических трудов, но ни один из них не признан окончательно и полностью.

Пожалуй, доминирующей являет­ся теория фонологического (фоне­тического или фонематического) де­фицита (Liberman, Mattingly, 1989; Левина, 1940), согласно которой ос­новным дефицитом при дислексии является дефицит, связанный с ког­нитивными процессами овладения, представления (репрезентации), со­хранения и активации фонем — не­делимых звуковых единиц разго­ворной речи, наделенных смыслом в контексте определенного языка (т. е. разные мировые языки характери­зуются разными осмысленными и осмысляемыми звуковыми элемен­тами). Теория дефицита быстрой аудиторной переработки информа­ции допускает, что дислексия может развиться из слухового дефицита, который ингибирует восприятие коротких и быстро изменяющихся звуков (Tallal, 1980). Теория дефи­цита зрительной (слуховой и/или тактильной) переработки информа­ции имплицирует систему ганглиоз-ных клеток и проекции этих клеток в постериорную часть теменной коры (Stein, Walsh, 1997). Теория дефи­цита функционирования мозжечка основана на наблюдении о том, что у людей с дислексией часто наблюда­ются проблемы с моторикой (Has-lum, Miles, 2007). Поскольку струк­туры мозжечка задействованы как в моторных процессах, так и в процес­сах, связанных с автоматизацией приобретенных навыков, то считает­ся, что нарушение функционирова­ния мозжечка может приводить к ди­слексии (Nicolson, Fawcett et al., 1999). Наконец, согласно теории двойного дефицита (Wolf, Bowers, 1999), дислексия характеризуется двумя типами трудностей: связан­ными с процессами переработки фо­нологической информации и с про­цессами быстрого последовательного называния (или вызова из долго­срочной памяти) знакомых символов (например, цветов, букв и цифр) или объектов.

Дислексия и головной мозг: мозаика данных

Информация о том, структура и функционирование каких отделов головного мозга являются биоло­гическими субстратами чтения и различаются у людей с дислексией и без, накапливается в трех типах ис­следований:

– анатомических Постмортум;

– методом функционального кар­тирования головного мозга;

– анатомических и структурных характеристик мозга Инвиво (Scerri, Schulte-Kцrne, 2010).

Структурный анализ головного мозга дислексиков Постмортум Про­водился несколькими учеными (Ga-laburda, Sherman et al., 1985; Hum­phreys, Kaufmann et al., 1990). Надо отметить, что таких исследований мало, они обычно осуществляются на маленьких выборках, а получен­ные данные часто противоречивы. Тем не менее они крайне полезны для генерации гипотез о том, как и почему дислексия возникает и как она проистекает. Говоря кратко, эти исследования привели к следующим заключениям, которые требуют под­тверждения. Во-первых, мозг дис-лексиков более подвержен различ­ным неблагоприятным событиям в ходе своего развития, что приводит к возникновению некоторых анатоми­ческих отклонений. Так, анатомичес­кие изменения (нейронные эктопии и фокальные архитектурные диспла-зии) у дислексиков наблюдались в околосильвиевой области и Planum Temporale Левого полушария, особен­но в первом слое нижней лобной и верхней височной извилин. Было сделано предположение о том, что эти изменения появляются в пик миграции нейронов во время внутри­утробного развития (Galaburda, Sherman et al., 1985). Во-вторых, были обнаружены паттерны наруше­ния в слоях магноцеллюлярных (но не парвоцеллюлярных) ганглиозных клеткок латерального коленчатого тела. Кроме того, тела магноцеллю-лярных клеток у дислексиков были меньше по размеру, чем тела этих же клеток у недислексиков (Livingstone, Rosen et al., 1991). Подобным же образом при исследовании медиаль­ного коленчатого тела, структуры ко­торого вовлечены в переработку слу­ховой информации, было обнаруже­но, что у дислексиков по сравнению с недислексиками само тело было менее асимметрично, содержало меньше больших нейронов и больше маленьких нейронов (Galaburda, Me-nard et al., 1994).

Функциональное картирование мозга человека в исследованиях чте­ния используется очень широко. В частности, большое количество эк­спериментов было проведено как с дислексиками, так и со здоровыми людьми (недислексиками) разных возрастов, когда они были вовлечены в выполнение задач, связанных с чте­нием. Эти исследования в целом (Richlan, Kronbichler et al., 2009) привели к пониманию того, что при чтении в головном мозге происходит активация двух задних путей: дор­сального и вентрального, причем сильнее эти пути активируются в ле­вом полушарии. Дорсальный путь вовлекает (Simos, Breier et al., 2000b) в основном височно-теменные отде­лы (угловую и надкраевую извилины и левый нижний конец верхней височной извилины). Задачей этого пути является перевод графем (еди­ниц письменной речи) визуально представленного (т. е. прочтенного) слова в его фонологическую репрезен­тацию. Недоактивация этого пути на поведенческом уровне проявляется в развитии фонологического дефи­цита. Пониженная активация этих разделов у дислексиков по сравне­нию с недислексиками наблюдалась при выполнении задач на чтение еди­ничных слов, псевдослов и задач на рифмовку слов (Shaywitz, Shaywitz et al., 2002; Simos, Breier et al., 2000a; Simos, Breier et al., 2000b). Вентраль­ный путь вовлекает в основном ле­вый нижний затылочно-теменной отдел и заднюю веретенообразную извилину. Предполагается, что этот путь участвует в быстрой автомати­ческой переработке знаковых слов и буквенных комбинаций. Недоакти-вация этого пути на поведенческом уровне проявляется в замедленном и насыщенном ошибками процессе опознания отдельно взятых слов, ко­торый является основной характерис­тикой дислексии. Пониженная акти­вация этих разделов у дислексиков в сравнении с недислексиками наблю­далась при выполнении задач на сравнение (одинаковые или разные) буквенных комбинаций (Temple, Pol-drack et al., 2001) и других задач, свя­занных с чтением (Shaywitz, Shay-witz et al., 2002). Передняя (артери­альная) составляющая этой системы головного мозга, поддерживающая чтение, включает левую нижнюю лобную извилину; эта составляющая связана с артикуляцией звуков речи. Повышенная активация в этом раз­деле головного мозга связана с ком­пенсаторными и часто неэффектив­ными действиями обеспечения до­ступа к фонологической репрезента­ции слова путем его артикуляции (Richlan, Kronbichler et al., 2009). Интересным является и то, что ги­перактивация у дислексиков также была зарегистрирована во многих областях, вовлеченных в чтение, но в правом, а не левом полушарии (Co-rina, Richards et al., 2001; Simos, Breier et al., 2000a; Simos, Breier et al., 2000b). Эта активация тоже, похоже, носит компенсаторный характер.

Анатомические и структурные ис­следования мозга Инвиво Указывают на более выраженную асимметрию и меньшее количество серого вещества в мозжечке у дислексиков по сравне­нию с недислексиками (Brown, Eliez et al., 2001; Eckert, Leonard et al., 2003; Leonard, Eckert et al., 2001). Напротив, распределение белого ве­щества в больших полушариях диф­ференцирует дислексиков и недислексиков (Ben-Shachar, Dougherty et al., 2007). Организация белого веще­ства кажется намного слабее в зад­них отделах левого полушария у дис-лексиков по сравнению с недислек-сиками (Deutsch, Dougherty et al., 2005; Klingberg, Hedehus et al., 2000; Steinbrink, Vogt et al., 2008) и намно­го сильнее в мозолистом теле (Doug­herty, Ben-Shachar et al., 2007). На основе этих наблюдений было вы­сказано предположение, что у дис-лексиков белое вещество проециру­ется слишком слабо в разделах ле­вого полушария, поддерживающих чтение, но слишком сильно между полушариями. Эта гипотеза объяс­няет недоактивацию соответствую­щих областей левого и переактива­цию правого полушарий (Gabrieli, 2009).

Дислексия и сопряженные расстройства развития

Одной из часто встречающихся особенностей расстройств развития является достаточно большое пере­крытие (или сопряженность, комор-бидность) этих расстройств друг с другом (Scerri, Schulte-Kцrne, 2010). Эта особенность также характерна и для дислексии. Сопряженными с ней расстройствами являются синдром дефицита внимания и гиперактивно­сти (СДВГ), частота встречаемости которого в генеральной популяции составляет 5% (August, Garfinkel, 1990); различные расстройства раз­вития речи и звука, частота встречае­мости в генеральной популяции 15% в 3-летнем и 3% в 6-летнем возрас­те и на протяжении жизни (Bishop, Adams, 1990; Campbell, Dollaghan et al., 2003; Shriberg, Tomblin et al., 1999); расстройство языка — специ­фическое расстройство, связанное с затруднениями в овладении фонема­ми разговорного языка (Law, Boyle et al., 2000; McArthur, Hogben, 2000; Tomblin, Records et al., 1997), частота встречаемости в генеральной попу­ляции 2.3–7.4% в возрасте от 2 до 5 лет и специфическая неспособность к обучению математике, или дискаль-кулия, частота встречаемости в гене­ральной популяции 3.6–6.6%.

Природа этой сопряженности не­известна, однако установлено, что она достаточно высока. Так, 17–45% дислексиков также имеют диагноз СДВГ (August, Garfinkel, 1990; Sem-rud-Clikeman, Biederman et al., 1992), 40–80% страдали раньше или страда­ют в настоящее время расстройством речи или языка (McArthur, Hogben, 2000) и 17–70% страдают дискальку-лией (Knopik, Alarcon et al., 1997). Считается, что одной из причин этой сопряженности является общая, по крайней мере до определенной сте­пени, генетическая этиология этих расстройств развития (Knopik, Alar-con et al., 1997; Wigg, Feng et al., 2008; Willcutt, Pennington et al., 2007).

Дислексия и геном: результаты

Как отмечалось выше, дислексия начиная с момента ее упоминания в литературе считалась расстройством врожденным. То, что дислексия передается по наследству, было за­мечено более 100 лет тому назад (Hinshelwood, 1907; Stephenson, 1907; Thomas, 1905). Кроме того, было отмечено, что риск появления дислексии среди родственников дис-лексиков значительно выше частоты встречаемости дислексии в генеральной популяции (Hallgren, 1950), при­чем этот риск значительно повышен как для пар родители-дети, так и для пар сиблингов, братьев и сестер (Gil-ger, Hanebuth et al, 1996; Schulte-K6r-ne, Deimel et al., 1996; Vogler, DeFries et al, 1985; Ziegler, Konig et al., 2005).

Использование метода близнецов при изучении процессов чтения и дис­лексии позволило получить оценки вкладов генотипа и среды в форми­рование индивидуальных различий по разным показателям чтения. С точки зрения самого диагноза дис­лексии, оценки его конкордантности (т. е. вероятности того, что дислексия присутствует у второго близнеца, если один из близнецов является ее носителем) варьируются от 68 до 100% у однояйцевых (МЗ) и от 38 до 52% у двуяйцевых (ДЗ) близнецов (Bakwin, 1973; DeFries, Alarcуn, 1996; Zerbin-Riidin, 1967). Различные ко­личественные показатели чтения (например, количество ошибок при чтении единичных слов или индика­торов фонематического осознания) устанавливают коэффициенты насле­дуемости, варьирующиеся от 40 до 60% (Grigorenko, 2004). Иначе го­воря, в генеральной популяции пока­затели функционирования процес­сов, связанных с чтением, характери­зуются высокой межиндивидуаль­ной изменчивостью, значительная часть источника которой приписыва­ется изменчивости в геноме челове­ка. Что же касается показателей кон-кордности по дислексии, то, будучи систематически выше у МЗ по срав­нению с ДЗ близнецами, они свиде­тельствуют о значительной роли ге­нома в развитии дислексии.

Однако все эти свидетельства того, что геном играет значительную роль в развитии дислексии, получен­ные на уровне анализа поведенчес­ких признаков, должны быть под­тверждены в рамках специфических конкретных молекулярно-генетичес-ких исследований дислексии. Ины­ми словами, для того чтобы понять степень и механизм влияния генома, необходимо идентифицировать спе­цифические гены, которые это влия­ние осуществляют.

В принципе существуют два ос­новных метода таких поисков. В ос­нове обоих методов лежит то, что большинство генов человека содер­жит вариабельные отделы ДНК (также называемые генетическими маркерами или маркерами ДНК, по­лиморфизмами, полиморфными ло-кусами или генетическими вариан­тами), которые отличаются по своей структуре. В рамках первого метода поиск начинается с анализа целого генома или его раздела (например, определенной хромосомы), когда ин­тересуемый участок или геном по­крывается сеткой генетических мар­керов (т. е. известных полиморфиз­мов) и проводится так называемый анализ Сцепления (или в особых случаях, когда частота покрытия ве­лика, проводится так называемый со­вмещенный анализ сцепления и ас­социации; см. ниже). В рамках вто­рого метода заранее выбираются так называемые гены-кандидаты (или определенные регионы генома) и осуществляется так называемый ана­лиз генетической или аллельной Ас­социации. Предполагается, что опре­деленные генетические варианты яв­ляются факторами риска для разви­тия определенных фенотипических (физиологических) признаков, ко­торые, в свою очередь, могут быть связаны с развитием определенных расстройств. Так, если человек явля­ется носителем одного из таких вариантов, вероятность того, что у него может развиться определенное расстройство (например, дислексия), выше среднепопуляционной. Соот­ветственно, передача по наследству этих факторов риска делает расстрой­ство (или определенный риск его развития) наследуемым. Кроме того, подразумевается, что частота встре­чаемости таких генетических факто­ров риска выше у людей, страдаю­щих от того или иного расстройства, чем в контрольной группе. Если из­вестно функциональное значение определенного полиморфизма (на­пример, присутствие определенного полиморфизма может вызвать изме­нение в структуре или пространствен­ной ориентации синтезируемого бел­ка), то присутствие статистической ассоциации между этим полиморфиз­мом и качественными или количест­венными проявлениями расстрой­ства можно интерпретировать как свидетельство в пользу вовлеченнос­ти гена, содержащего данный поли­морфный локус, в этиопатогенез дан­ного расстройства.

На сегодняшний день в резуль­тате проведения большого количест­ва анализов сцепления было выделе­но 9 регионов генома (эти регионы, по согласованию, называются DYX1-9), содержащих, возможно, ген (или ге­ны), вовлеченный в развитие дислек­сии. Таблица 1 суммирует эти иссле­дования и представляет набор ге­нов-кандидатов, обнаруженных в рамках этих исследований.

Необходимо сделать несколько замечаний по поводу результатов этих исследований. Как видно из



Ключающей два поколения, четыре человека страдали дислексией, все они являлись носителямомосом­ной аберрации, так называемой сба­лансированной транслокации, в ко­торой кусочек хромосомы изменил направление 15q21-22; t(2;15)(q11; q21). Эта аберрация нарушила це­лостность гена, функция которого была не очень хорошо известна; этот ген получил название DYX1C1 (dys­lexia susceptibility 1 candidate 1 или первый ген-кандидат по дислексии). Для подтверждения результатов это­го исследования его авторы собрали две выборки: одну с дислексиками, а другую с недислексиками. Струк­тура DYX1C1 Была изучена в ДНК, полученной от участников исследо­вания. Оказалось, что среди дислек-сиков по сравнению с недислексика-ми чаще встречаются два определен­ных аллеля в двух полиморфных сайтах (-3A в rs3743205 и 1249Т в rs57809907), расположенных внутри этого гена, которые по отдельности и в комбинации, как было показано на этой финской выборке, связаны с дис­лексией. Исследователи, работаю­щие с другими выборками, тут же стали тестировать эти аллели в ла­бораториях с целью воспроизведе­ния полученных результатов. Одна­ко это оказалось не так просто. На сегодняшний день было сделано не­сколько таких попыток, примерно половина из них не подтвердила связь DYX1C1 С дислексией (Bellini, Bravaccio et al., 2005; Cope, Harold et al., 2005; Grigorenko, Ngorosho et al., 2004; Meng, Hager et al., 2005), а в остальных были получены проти­воречивые данные (Brkanac, Chap­man et al., 2007;



Marino, Giorda et al., 2005; Scerri, Fisher et al., 2004; Taipale, Kaminen et al., 2003; Wigg, Couto et al., 2004). Учитывая высокую сопряженность дислексии с другими расстройст­вами развития, этот ген был проте­стирован в выборках участников с другими заболеваниями (СДВГ и аутизмом); положительных резуль­татов получено не было (Wigg, Feng et al., 2008; Ylisaukko-Oja, Peyrard-Janvid et al., 2005). На сегодняшний день ситуация не разрешена: началь­ные результаты были многообещаю­щими, но исследования, направлен­ные на верификацию этих результа­тов, привели к противоречивым выводам. Примерно такая же ситуа­ция сложились в отношении других генов-кандидатов (см. таблицу 1). Несмотря на неоднозначность суще­ствующей картины, следует отме­тить, однако, что большинство ге­нов-кандидатов, как оказалось, могут быть связаны друг с другом функцио­нально. Так, например, было показа­но, что белки, чей синтез регулирует­ся генами DYX1C1, DCDC2, KIAA0319 И ROBO1, вовлечены в регуляцию процессов миграции нейронов (Gala-burda, LoTurco et al., 2006). Если это действительно так, то эти протеины могут играть определенную роль при формировании анатомических и функциональных характеристик го­ловного мозга дислексиков, описан­ных выше.

Как уже отмечалось, единого определения и единой теории дис­лексии не существует. Вполне допус­тимо, что существует много разных дислексий и они гетерогенны по своей природе. В данной статье за­дача подробного анализа поведенчес­ких и когнитивных фенотипов, которые использовались при анализе рассмотренных генетических дан­ных, не ставилась. Однако эта задача является очень важной, и именно разнообразие или разрозненность фенотипов могут объяснить пес­троту полученных результатов.

Нельзя не обратить внимание на то, что исследования проводились на разных языках и в разных лингви­стических системах. На сегодняш­ний момент нет оснований предпола­гать, что биологическая машина, стоя­щая за обучением чтению (и расстрой­ством этого процесса, т. е. дислексией), различается в разных языковых си­стемах. Напротив, вероятно, эволю­ция происходила таким образом, что она подготовила человеческий мозг к возможности овладения этим про­цессом и закрепила эту «возмож­ность» в геноме. Однако реализация этой возможности проходит, безу­словно, по-разному в разных языко­вых системах.

Как указывалось выше, дислек­сии присуща высокая коморбид-ность с другими расстройствами раз­вития. Вполне возможно, что неко­торые из рассматриваемых регионов и генов-кандидатов плейотропны, т. е. влияют не только на развитие дислексии, но и на развитие СДВГ (Wigg, Feng et al., 2008; Willcutt, Pen-nington et al., 2002) и расстройств языка и речи (Stein, Millard et al., 2006; Stein, Schick et al., 2004).

Чтение, дислексия, DYX7 и дофамин

Один из регионов генома, ко­торый был назван DYX7 в результате анализа сцепления выборки семей дислексиков из Канады (Hsiung, Kaplan et al., 2004), представляет осо­бый интерес, поскольку один из ге­нов-кандидатов, который распола­гался в данном регионе, являлся чле­ном семьи генов, обеспечивающих оборот нейротрансмиттера дофами­на в головном мозге. Этот ген, рецеп­тор дофамина 4 (DRD4), был иссле­дован на присутствие ассоциации с дислексией в двух выборках семей дислексиков из Канады (Hsiung, Ka­plan et al., 2004) и Италии (Marino, Giorda et al., 2003), но ассоциаций обнаружено не было. Тем не менее гипотеза о том, что вариативность в генах дофамина может быть связана каким-то образом с этиологией дис­лексии, привлекла внимание иссле­дователей. Дофамин — один из важ­ных нейромедиаторов, являющийся катехоламином (т. е. одним из био­генных аминов). Дофамин имеет собственные важные функции в го­ловном мозге, принимая участие в регуляции эмоциональных и когни­тивных процессов; он также являет­ся субстратом для синтеза норадре-налина (и адреналина), которые, в свою очередь, вовлечены в различ­ные процессы, происходящие в голов­ном мозге. Круговорот дофамина во­влекает большое количество белков. Будучи синтезированным в нейроне, дофамин закачивается в везикулы и затем выводится в синаптическую щель. В этой щели часть доставлен­ных молекул дофамина вербуется для передачи нервного импульса (этот процесс осуществляется с по­мощью рецепторов дофамина), а из­лишки дофамина возвращаются в пресинаптический нейрон с помощью обратного захвата (этот процесс осу­ществляется транспортером дофами­на). Остаточный дофамин расщепляется в пресинаптической клетке при участии таких белков, как моноами-нооксидаза (МАО), затем альдегид-дегидрогеназа и катехол-О-ме-тил-трансфераза (COMT). Как было указано выше, идентификация DYX7 привела к порождению гипотез о том, что в этиологии дислексии мо­жет принимать участие один (или несколько) из генов, синтезирующих белки, участвующие в кругообороте дофамина. Так, например, в дополне­ние к изучению DRD4, итальянские исследователи (Marino, Giorda et al., 2003) протестировали гипотезы о во­влеченности еще двух генов, контро­лирующих производство белков-ре­цепторов дофамина, рецепторов 2 и 3 (DRD2 И DRD3), и гена, контролиру­ющего производство белка-перевоз­чика дофамина (DAT, также извест­ного под названием SLC6A3). Пози­тивных признаков присутствия ас­социации между аллельной вариа­тивностью в этих генах и дислексии обнаружено не было. В исследова­ниях, рассмотренных ниже, прове­ряются гипотезы и связи между ал-лельной вариативностью в гене, от­вечающем за производство кате-хол-О-метил-трансферазы (гена COMT), и психологическими процессами, связанными с чтением и сопряжен­ными расстройствами (на примере СДВГ).

Ген СОМТ Располагается на длин­ном плече хромосомы 22 (22q11.2). Предполагается, что в префронталь-ной коре, где концентрация белка-пе­ревозчика дофамина низкая, преиму­щественно этот фермент отвечает за деградацию дофамина. Таким обра­зом, катехол-О-метил-трансфераза играет очень важную роль в круго­обороте дофамина в префронтальной коре и, соответственно, в психологи­ческих процессах, которые регули­руются этой областью головного моз­га (Karoum, Chrapusta et al, 1994). Ген СОМТ Имеет сложную структуру, одна из его форм, кодирующая про­изводство фермента, присутствую­щего в головном мозге, содержит по­лиморфизм в позиции 158 (Val158Met, также известный как rs4680), в ко­тором замена нуклеотида Г на нуклео-тид А (G^A) вызывает замену ами­нокислот (валин на метионин, Val на Met) при синтезе фермента. С эво­люционной точки зрения, аллель Г является исходным, а А — производ­ным. Присутствие валина (Val) в ферменте связано с нормальной ак­тивностью производимого белка, а присутствие метионина (Met) вы­зывает 3-4-кратное снижение актив­ности СОМТ (Lachman, Papolos et al, 1996). Таким образом, дофамин сохраняется в синаптической щели более долгое время, что может созда­вать благоприятные условия для реа­лизации когнитивных функций.

Рассмотренные ниже исследова­ния преследовали следующие цели. Во-первых, согласно ныне домини­рующей модели переработки инфор­мации во время выполнения заданий на чтение, была выдвинута следую­щая проблема: дифференцирует ли и если да, то как, полиморфизм Val158Met паттерны активации го­ловного мозга во время чтения или решения связанных с чтением задач (например, опознания слов и псевдо­слов). Во-вторых, основываясь на том, что действие СОМТ Как фермен­та дофамина особо выражено в пре-фронтальной коре, которая синтези­рует информацию, полученную из разных разделов головного мозга, было предположено, что наиболее чувствительным фенотипом должен быть фенотип понимания прочитан­ного. В-третьих, стояла задача воз­можной дифференциации воздейст­вия вариативности в гене СОМТ В контексте овладения чтением и затруднений, связанных с этим про­цессом, по сравнению с другими ко-морбидными с дислексией расстрой­ствами развития, в частности СДВГ. Эти задачи были осуществлены в рамках исследований, рассмотрен­ных ниже.

Паттерны активации головного

Мозга при выполнении задач на

Чтение и СОМТ Val158Met

Полиморфизм

В этом исследовании (Landi, East­man et al., 2010) принимали участие 44 ученика первого класса (средний возраст — 7 лет). Примерно 50% участников были девочки. Процесс формирования выборки определял­ся только добровольным участием и отсутствием известных психиатри­ческих, неврологических и серьез­ных хронических заболеваний. Не учитывались уровень интеллекта и уровень овладения навыком чтения. Задача составления выборки заклю­чалась в том, чтобы охватить разброс по аккуратности и беглости навыков чтения, учитывая то, что исследова­ние проходило в первый год формаль­ного обучения чтению.

Дети принимали участие в трех разных этапах исследования. Во-пер­вых, у них брали ДНК для генотипи-рования. Во-вторых, они получили набор психологических инструмен­тов, по которым оценивали их уро­вень интеллекта, уровень овладения навыком чтения и целый ряд когни­тивных функций (внимание, фоно­логическое осознание, задачи на переработку аудиторной и визуаль­ной информации). В-третьих, был разработан ряд коротких экспери­ментальных задач, который предъ­являлся детям, когда они находились в специализированном магните во время проведения функционального картирования работы головного мозга.

Полученная ДНК была проанали­зирована на структуру полиморфиз­ма Val158Met. В выборке оказались 9 гомозигот по аллелю Г (т. е. гено­тип Val/Val), 10 гомозигот по аллелю А (т. е. генотип Met/Met) и 25 гетеро­зигот (т. е. генотип Val/Met). Эти группы затем сравнивались с точки зрения активации путей головного мозга, имплицированных в реали­зации чтения. Предполагалось, что пути активации головного мозга могут быть дифференцированы на основе генотипа.

Это предположение подтверди­лось. В целом носители генотипа Met/Met продемонстрировали пат­терн более интенсивной активации дорсального и вентрального (см. вы­ше) путей и особенно центра Вер-нике в левом полушарии. Этот пат­терн активации в целом характери­зует первичную автоматизацию про­цесса чтения. Напротив, носители аллеля Val (как гомо-, так и гетеро-зиготы) показали гиперактивацию в областях, которые связаны с возбуж­дением путей, поддерживающих внимание, память и метапознание, демонстрируя, таким образом, что чтение по-прежнему остается для них трудной неавтоматизированной задачей, требующей вовлечения до­полнительных ресурсов.

Иными словами, эти результаты показывают, что динамика овладе­ния чтением может, по крайней мере частично, регулироваться геноти­пом. Похоже, что количество копий аллеля А положительно коррелирует с эффективностью обучения чтению.

Понимание прочитанного и СОМТ Val158Met Полиморфизм

Дальнейшее подтверждение зна­чимости вариативности в гене COMT Для характеристик чтения было получено в исследовании на пони­мание прочитанного (Grigorenko, DeYoung et al., 2007), в нем прини­мали участие подростки (n = 179, средний возраст — 16 лет), которые находились в колонии, отбывая сроки наказания за совершенные преступления. Все участники были юноши.

Хорошо известно, что спектр на­рушений когнитивных функций у делинквентных подростков крайне широк. Кроме того, в этой категории популяции часто встречаются подро­стки из неблагополучных семей; также хорошо известно, что семей­ное неблагополучие, особенно труд­ности во взаимоотношениях с ма­терью (например, отторжение ребен­ка матерью), затормаживают когни­тивное развитие ребенка. Задача состояла в том, чтобы выделить группу с трудностями в понимании прочитанного среди делинквентных подростков и дифференцировать ее далее, если возможно, на подгруппы, основываясь на факте присутствия отторжения матерью (эти данные были собраны из самоотчетов под­ростков об их взаимоотношениях в семье) и определенного генотипа.


Как было указано выше, COMT Представляет собой структурнослож-ный ген; он содержит множество по­лиморфизмов. На основании ряда опубликованных работ в данный анализ было включено несколько особенно интересных полиморфиз­мов. Так, полиморфизмы rs737865 и rs165599 формируют интересный гап-лотип (группу полиморфизмов) с rs4680 (Val158Met), который был представлен как связанный с шизо­френией (Shifman, Bronstein et al., 2002) и маниакально-депрессивным психозом (Shifman, Bronstein et al., 2004). Полиморфизм rs740603, в свою очередь, является элементом гапло-типа, который был ассоциирован с никотинозависимостью (Beuten, Pay­ne et al., 2005) и с ощущением боли (Kim, Lee et al., 2006). Генотипирова-ние было проведено для четырех маркеров.

Как и предполагалось, вариатив­ность в структуре гена СОМТ Была статистически значимо связана с по­казателями понимания прочитан­ного. Более того, далее по взаимоот­ношению с матерью дифференциро­вали группу юношей с трудностями в понимании. Важно отметить, что гап-лотип ГГГГ (в частности, носители аллеля Val в Val158Met полиморфиз­ме) в комбинации с материнским от­торжением был выделен как особо значимый фактор риска.

Дети с СДВГ и СОМТ Val158Met Полиморфизм

Этот полиморфизм также изучал­ся в контексте исследований по СДВГ (Cheuk, Wong, 2006; Faraone, Perlis et al., 2005). Поскольку дислек­сия высоко сопряжена с СДВГ, то интересно проверить наличие генети­ческих ассоциаций между геном СОМТ, его аллелями и СДВГ. В этом исследовании анализировалась взаи­мосвязь структурной вариативности COMT С диагнозом СДВГ в выборке русских семей пробандов с этим ди­агнозом (Заваденко и др., 2010).

Выборка состояла из 76 семей с детьми с СДВГ. Большинство семей (44) имели одного ребенка с СДВГ, 28 — двух и 4 — трех. Средний возраст детей — 8.17 года (sd = 3.36). Девочки составляли примерно 25% выборки. Все семьи были русскими по национальности, славянского происхождения. Семьи отбирались через районную неврологическую консультацию. Диагноз СДВГ ста­вился методом консенсуса при участии практикующих врачей-нев­рологов. В этой работе также исполь­зовалось несколько полиморфизмов (rs737865, rs740603, rs165722, rs4680, rs165599). Поскольку в этом иссле­довании были доступны генотипы не только детей с СДВГ, но и их роди­телей, анализ данных осуществлялся с помощью пакета FBAT (Horvath, Xu et al., 2001), позволяющего прово­дить анализ генетических ассоциа­ций для единичных маркеров и гап-лотипов в выборках семей. Анализ проводился по трем генетическим моделям (доминантной, рецессивной и аддитивной) с разными типами фе­нотипов (только с фенотипами про-бандов, т. е. для всей выборки, только для семей с мальчиками-пробандами и с фенотипами пробандов и их ро­дителей). Использовалась нулевая гипотеза «сцепления нет, генетичес­кой ассоциации тоже нет». Гене­тические ассоциации обнаружены не были.


Заключение

В этой статье ставилось две зада­чи. Первой задачей являлось описа­ние состояний исследований биоло­гической основы чтения и дислексии в зарубежной психологии и погра­ничных дисциплинах. Второй за­дачей являлось описание трех иссле­дований автора и ее коллег, которые вписываются в контекст, заданный этим описанием, и демонстрируют разброс эмпирических вопросов и методологических подходов, соответ­ствующий работам такого рода.

Результаты исследований пока­зывают присутствие ассоциации между структурной вариативностью в гене СОМТ И индивидуальными различиями по показателям чтения и показателям функционирования мозга, характеризующим мозговые пути, вовлеченные в осуществление процесса чтения, и позволяют формулировать гипотезу, согласно ко­торой влияние СОМТ Скорее связано с чтением и дислексией, чем внима­нием и СДВГ.

Необходимо отметить, что рас­смотренные здесь исследования вы­полнены в условиях междисципли­нарного взаимодействия со специа­листами пограничных дисциплин. Такие взаимодействия абсолютно необходимы для понимания слож­ных многоуровневых процессов, изу­чаемых психологией и погранич­ными дисциплинами. Необходимо отметить практическую важность этой работы. Предполагается, что в один прекрасный день ученые смогут разработать психогенетические тес­ты, дающие информацию о степени риска, связанного с развитием дис­лексии и других расстройств разви­тия. И кто знает, может быть, ученые разработают способы преодоления этих явлений.



Литература

Заваденко Н. Н. и др. Вариативность в гене СОМТ и СДВГ. М.: Российский го­сударственный медицинский универси­тет, 2010.

Левина Р. Недостатки чтения и пись­ма у детей. М.: Учпедгиз, 1940.

American Psychiatric Association: Task force on DSM-IV. Diagnostic and statisti­cal manual of mental disorders: DSM-IV. Washington, DC: American Pyschiatric As­sociation, 1994.

August G. J., Garfinkel B. D. Comorbid-ity of ADHD and reading disability among clinic-referred children // Journal of Ab­normal Child Psychology. 1990. 18. 29–45.

Bakwin H. Reading disability in twins // Developmental Medicine & Child Neu­rology. 1973. 15. 184–187.

Bates T. C. Et al. Dyslexia and DYX1C1: deficits in reading and spelling associated with a missense mutation // Molecular Psychiatry. 2009. Vol. Published on line.

Bellini G. et al. No evidence for associa­tion between dyslexia and DYX1C1 func­tional variants in a group of children and ad­olescents from Southern Italy // Journal of Molecular Neuroscience. 2005. 27. 311–314.

Ben-Shachar M., Dougherty R. F., Wan-Dell B. A. White matter pathways in reading // Current Opinion in Neurobiology. 2007. 17. 258–270.


Beuten J., Payne T. J., Ma J. Z., Li M. D. Significant association of Catechol-O-Me-thyltransferase (COMT) haplotypes with nicotine dependence in male and female smokers of two ethnic populations // Neu-ropsychopharmacology. 2005. 31. 675–684.

Bisgaard M. L. et al. Dyslexia and chro­mosome 15 heteromorphism: negative lod score in a Danish material // Clinical Ge­netics. 1987. 32. 118–119.

Bishop D. V., Adams C. A prospective study of the relationship between specific language impairment, phonological disor­ders and reading retardation // Journal of Child Psychology & Psychiatry & Allied Disciplines. 1990. 31. 1027–1050.

Brkanac Z. et al. Evaluation of candidate genes for DYX1 and DYX2 in families with dyslexia // American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics). 2007. 144. 556–560.

Brown W. E. et al. Preliminary evidence of widespread morphological variations of the brain in dyslexia // Neurology. 2001. 56. 781–783.

Campbell T. F. et al. Risk factors for speech delay of unknown origin in 3-year-old children // Child Development. 2003. 74. 346–357.

Cardon L. R. et al. Quantitative trait lo­cus for reading disability on chromosome 6 // Science. 1994. 226. 276–279.

Cardon L. R. et al. Quantitative trait lo­cus for reading disability: correction // Sci­ence. 1995. 268. 1553.

Chan D. W. et al. Prevalence, gender ra­tio and gender differences in reading-re­lated cognitive abilities among Chinese children with dyslexia in Hong Kong // Educational Studies. 2007. 33. 249–265.

Chapman N. H. et al. Linkage analyses of four regions previously implicated in dys­lexia: Confirmation of a locus on chromo­some 15q // American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics). 2004. 131B. 67–75.

Cheuk D. K., Wong V. Meta-analysis of association between a catechol-O-methyl-transferase gene polymorphism and atten­tion deficit hyperactivity disorder // Be­havior Genetics. 2006. 36. 651–659.

Cope N. et al. Strong evidence that KIAA0319 on chromosome 6p is a suscepti­bility gene for developmental dyslexia // The American Journal of Human Genetics. 2005. 76. 581–591.

Cope N. et al. No support for association between Dyslexia Susceptibility 1 Candi­date 1 and developmental dyslexia // Mo­lecular Psychiatry. 2004. 10. 237–238.

Corina D. P. et al. FMRI auditory lan­guage differences between dyslexic and able reading children // Neuroreport. 2001. 12. 1195–1201.

Couto J. et al. The KIAA0319-like (KIAA0319L) gene on chromosome 1p34 as a candidate for reading disabilities // Journal of Neurogenetics. 2008. 22. 295–313.

Dahdouh F. et al. Further evidence for DYX1C1 as a susceptibility factor for dys­lexia // Psychiatric Genetics. 2009. 19. 59–63.

De Kovel C. et al. Confirmation of dys­lexia susceptibility loci on chromosomes 1p and 2p, but not 6p in a Dutch sib-pair col­lection // American Journal of Medical Ge­netics. 2008. 147B. 294–300.

De Kovel C. G.F. et al. Genomewide scan identifies susceptibility locus for dyslexia on Xq27 in an extended Dutch family // Journal of Medical Genetics. 2004. 41. 652–657.

Deffenbacher K. E. et al. Refinement of the 6p21.3 QTL influencing dyslexia: link­age and association analyses // Human Ge­netics. 2004. 115. 128–138.

DeFries J. C., AlarcУn M. Genetics of spe­cific reading disability // Mental Retarda­tion and Developmental Disabilities. 1996. 2. 39–47.


Dennis M. Y. et al. A common variant as­sociated with dyslexia reduces expression of the KIAA0319 gene // PLoS Genetics. 2009. 5. e1000436.

Deutsch G. K. et al. Children’s reading performance is correlated with white mat­ter structure measured by diffusion tensor imaging // Cortex. 2005. 41. 354–363.

Dougherty R. F. et al. Temporal-callosal pathway diffusivity predicts phonological skills in children // PNAS. 2007. 104. 8556–8561.

Eckert M. A. et al. Anatomical correlates of dyslexia: frontal and cerebellar findings // Brain. 2003. 126. 482–494.

Fagerheim T. et al. A new gene (DYX3) for dyslexia is located on chromosome 2 // Journal of Medical Genetics. 1999. 36. 664–669.

Faraone S. V. et al. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder // Biological Psychiatry. 2005. 57. 1313–1323.

Farrag A. F., el-Behary A. A., Kandil M. R. Prevalence of specific reading disability in Egypt // Lancet. 1988. 2. 837–839.

Field L. L., Kaplan B. J. Absence of link­age of phonological coding dyslexia to chro­mosome 6p23-p21.3 in a large family data set // American Journal of Human Gene­tics. 1998. 63. 1448–1456.

Fisher S. E. et al. Independent genome-wide scans identify a chromosome 18 quan­titative-trait locus influencing dyslexia // Nature Genetics. 2002. 30. 86–91.

Fisher S. E. et al. A quantitative-trait lo­cus on chromosome 6p influences different aspects of developmental dyslexia // Ameri­can Journal of Human Genetics. 1999. 64. 146–156.

Flannery K. A., Liederman J., Daly L., Schultz J. Male prevalence for reading disa­bility is found in a large sample of black and white children free from ascertainment bias // Journal of the International Neuropsy-chological Society. 2000. 6. 433–442.

Fletcher J. M. Dyslexia: The evolution of a scientific concept // Journal of the Inter­national Neuropsychological Society. 2009. 15. 501–508.

Francks C. et al. Fine mapping of the chromosome 2p12-16 dyslexia susceptibil­ity locus: quantitative association analysis and positional candidate genes SEMA4F and OTX1 // Psychiatric Genetics. 2002. 12. 35–41.

Fulker D. W., Cardon L. R., DeFries J. C., Kimberling W. J., Pennington B. F., Smith S. D. Multiple regression analysis of sib-pair data on reading to detect quantitative trait loci // Reading and Writing: An Interdiscipli­nary Journal. 1991. 3. 299–313.

Gabrieli J. D.E. Dyslexia: A new synergy between education and cognitive neurosci-ence // Science. 2009. 325. 280–283.

Galaburda A. M. et al. From genes to be­havior in developmental dyslexia // Nature Neuroscience. 2006. 9. 1213–1217.

Galaburda A. M., Menard M. T., Rosen G. D. Evidence for aberrant auditory anatomy in developmental dyslexia // PNAS. 1994. 91. 8010–8013.

Galaburda A. M. et al. Developmental dyslexia: four consecutive patients with cortical anomalies // Annals of Neurology. 1985. 18. 222–233.

GayБn J. et al. Quantitative-trait locus for specific language and reading deficits on chromosome 6p // American Journal of Human Genetics. 1999. 64. 157–164.

Gilger J. W., Hanebuth E., Smith S. D., Pennington B. F. Differential risk for deve­lopmental reading disorders in the offspring of compensated versus noncompensated parents // Reading and Writing. 1996. 8. 407–417.

Green R. E. et al. A draft sequence of the Neandertal genome // Science. 2010. 328. 710–722.

Grigorenko E. L. The first candidate gene for dyslexia: Turning the page of a new chapter of research // PNAS. 2003. 100. 11190–11192.

Grigorenko E. L. Genetic bases of develop­mental dyslexia: A capsule review of heritabi-lity estimates // Enfance. 2004. 3. 273–287.

Grigorenko E. L. Et al. Exploring interac­tive effects of genes and environments in etiology of individual differences in reading comprehension // Development and Psy-chopathology. 2007. 19. 1089–1103.

Grigorenko E. L. et al. Back to Africa: Tracing dyslexia genes in East Africa // Reading and Writing: An Interdisciplinary Journal. 2007. 1–2. 27–49.

Grigorenko E. L. et al. Two failed at­tempts to replicate the association between DD and DYX1C1/EKN1 // Behavior Ge­netics. 2004. 34. 642–643.

Grigorenko E. L. et al. Continuing the search for dyslexia genes on 6p // American Journal of Medical Genetics (Neuropsy-chiatric Genetics). 2003. 118B. 89–98.

Grigorenko E. L. et al. Susceptibility loci for distinct components of developmental dyslexia on chromosomes 6 and 15 // American Journal of Human Genetics. 1997. 60. 27–39.

Grigorenko E. L., Wood F. B., Meyer M. S., Pauls D. L. Chromosome 6p influences on different dyslexia related cognitive proce-ses: Further confirmation // American Jour­nal of Human Genetics. 2000. 66. 715–723.

Grigorenko E. L. et al. Linkage studies suggest a possible locus for developmental dyslexia on chromosome 1p // American Journal of Medical Genetics (Neuropsychi-atric Genetics). 2001. 105. 120–129.

Grimes B. F. Ethnologue: Languages of the world. Dallas, TX: SIL International, 2000.

Habib M. The neurological basis of de­velopmental dyslexia // Brain. 2000. 123. 2373–2399.

Hallgren B. Specific dyslexia (congeni­tal word-blindness); a clinical and geneticstudy // Acta Psychiatrica et Neurologica Supplementum. 1950. 65. 1–287.

Hannula-Jouppi K. et al. The axon gui­dance receptor gene ROBO1 is a candidate dene for developmental dyslexia // PLoS. 2005. 1. e50.

Harold D. et al. Further evidence that the KIAA0319 gene confers susceptibility to developmental dyslexia // Molecular Psychiatry. 2006. 11. 1085–1091.

Haslum M., Miles T. Motor performance and dyslexia in a national cohort of 10-year-old children // Dyslexia. 2007. 13. 257–275.

Hinshelwood J. Word-blindness and visual memory // Lancet. 1895. 146. 1564–1570.

Hinshelwood J. «Letter» without «word» blindness // Lancet. 1899. 153. 83–86.

Hinshelwood J. Congenital word-blind­ness // Lancet. 1900. 155. 1506–1508.

Hinshelwood J. Four cases of word-blindness // Lancet. 1902. 159. 358–363.

Hinshelwood J. Four cases of congenital word-blindness occuring in the same family // British Medical Journal. 1907. 1. 608–609.

Horvath S., Xu X., Laird N. M. The family based association test method: strategies for studying general genotype-phenotype associations // European Journal of Hu­man Genetics. 2001. 9. 301–306.

Hsiung G.-Y. et al. A dyslexia suscepti­bility locus (DYX7) linked to dopamine D4 receptor (DRD4) region on chromosome 11p15.5 // American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics). 2004. 125B. 112–119.

Humphreys P., Kaufmann W. E., Gala-burda A. M. Developmental dyslexia in women: neuropathological findings in three patients // Annals of Neurology. 1990. 28. 727–738.

Igo R. P.J. et al. Genomewide scan for real-word reading subphenotypes of dys­lexia: novel chromosome 13 locus and ge­netic complexity // American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Ge­netics). 2006. 141. 15–27.

Kaminen N. et al. A genome scan for de­velopmental dyslexia confirms linkage to chromosome 2p11 and suggests a new locus on 7q32 // Journal of Medical Genetics. 2003. 40. 340–345.

Kaplan D. E. et al. Evidence for linkage and association with reading disability on 6p21.3-22 // American Journal of Human Genetics. 2002. 70. 1287–1298.

Karoum F., Chrapusta S. J., Egan M. F. 3-Methoxytyramine is the major metabo­lite of released dopamine in the rat frontal cortex: reassessment of the effects of antip-sychotics on the dynamics of dopamine re­lease and metabolism in the frontal cortex, nucleus accumbens, and striatum by a sim­ple two pool model // Journal of Neuro-chemistry. 1994. 63. 972–979.

Katusic S. K. et al. Incidence of reading disability in a population-based birth co­hort, 1976–1982, Rochester, Minnesota // Mayo Clinic Proceedings. 2001. 76. 1081–1092.

Kerr J. School hygiene, in its mental, moral, and physical aspects // Journal of the Royal Statistical Society. 1897. 60. 613–680.

Kim H. et al. Genetic polymorphisms in monoamine neurotransmitter systems show only weak association with acute post-sur­gical pain in humans // Molecular Pain. 2006. 2. 24.

Klingberg T. et al. Microstructure of temporo-parietal white matter as a basis for reading ability: evidence from diffusion ten­sor magnetic resonance imaging // Neuron. 2000. 25. 493–500.

Knopik V. S., Alarcon M., DeFries J. C. Co-morbidity of mathematics and reading defi­cits: evidence for a genetic etiology // Be­havior Genetics. 1997. 27. 447–453.

Kussmaul A. Die Stцrungen der Spra-che. Leipzig, Germany: Vogel, 1877.

Lachman H. M. et al. Human cate-chol-O-methyltransferase pharmacogene-tics: description of a functional polymor­phism and its potential application to neu-ropsychiatric disorders // Pharmacogene-tics. 1996. 6. 243–250.

Landi N. et al. Val158Met and reading. New Haven, CT: Yale University, 2010.

Law J. et al. Prevalence and natural his­tory of primary speech and language delay: findings from a systematic review of the literature // International Journal of Lan­guage & Communication Disorders. 2000. 35. 165–188.

Lawler A. Archaeology: Writing gets a rewrite // Science. 2001. 292. 2418–2420.

Leonard C. M. et al. Anatomical risk fac­tors for phonological dyslexia // Cerebral Cortex. 2001. 11. 148–157.

Liberman A. M., Mattingly I. G. A specia­lization for speech perception // Science. 1989. 243. 489–494.

Lind P. A. et al. Dyslexia and DCDC2: normal variation in reading and spelling is associated with DCDC2 polymorphisms in an Australian population sample // Euro­pean Journal of Human Genetics. 2010. 18. 668–673.

Livingstone M. S., Rosen G. D., Drislane F. W., Galaburda A. M. Physiological and anatomi­cal evidence for a magnocellular defect in developmental dyslexia // PNAS. 1991. 88. 7943–7947.

Ludwig K. et al. Investigation of interac­tion between DCDC2 and KIAA0319 in a large German dyslexia sample // Journal of Neural Transmission. 2008. 115. 1587–1589.

Ludwig K. et al. Investigation of the DCDC2 intron 2 deletion/compound short tandem repeat polymorphism in a large German dyslexia sample // Psychiatric Ge­netics. 2008. 18. 310–312.

Marino C. et al. Association of short-term memory with a variant within DYX1C1 in developmental dyslexia // Genes, Brain, & Behavior. 2007. 6. 640–646.

Marino C. et al. A family-based associa­tion study of the DYX1C1 gene on 15q21.1 in developmental dyslexia // European Journal of Human Genetics. 2005. 13. 491–499.

Marino C. et al. No evidence for associa­tion and linkage disequilibrium between dyslexia and markers of four dopamine-re-lated genes // European Child & Adoles­cent Psychiatry. 2003. 12. 198–202.

Marino C. et al. A locus on 15q15-15qter influences dyslexia: further support from a transmission/disequilibrium study in an Italian speaking population // Journal of Medical Genetics. 2004. 41. 42–46.

Marlow A. J. et al. Use of multivariate linkage analysis for dissection of a complex cognitive trait // American Journal of Hu­man Genetics. 2003. 72. 561–570.

McArthur G. M., Hogben J. H. On the ‘Specifics’ of Specific Reading Disability and Specific Language Impairment // Jour­nal of Child Psychology & Psychiatry & Allied Disciplines. 2000. 41. 869–874.

Meda S. A. et al. Polymorphism of DCDC2 reveals differences in cortical mor­phology of healthy individuals — A prelimi­nary voxel based morphometry study // Brain Imaging and Behavior. 2008. 2. 21–26.

Meng H. et al. TDT-association analysis of EKN1 and dyslexia in a Colorado twin co­hort // Human Genetics. 2005. 118. 87–90.

Morgan W. P. A case of congenital word-blindness (inability to learn to read) // British Medical Journal. 1896. 2. 1543–1544.

Morris D. W. et al. Family-based associa­tion mapping provides evidence for a gene for reading disability on chromosome 15q // Human Molecular Genetics. 2000. 9. 843–848.

Nicolson R. I. et al. Association of abnor­mal cerebellar activation with motor learning difficulties in dyslexic adults // Lancet.

1999. 353. 1662–1667.
Nopola-Hemmi J. et al. A dominant gene

For developmental dyslexia on chromosome 3 // Journal of Medical Genetics. 2001. 38. 658–664.

Nopola-Hemmi J. et al. Two transloca-tions of chromosome 15q associated with dyslexia // Journal of Medical Genetics.

2000. 37. 771–775.

NЦthen M. M. et al. Genetic linkage anal­ysis with dyslexia: evidence for linkage of spelling disability to chromosome 15 // European Child & Adolescent Psychiatry. 1999. 8. 56–59.

Orton S. T. «Word-blindness» in school children // Archives of Neurology and Psy­chiatry. 1925. 14. 582–615.

Paracchini S., Scerri T. S., Monaco A. P. The genetic lexicon of dyslexia // The An­nual Review of Genomics and Human Ge­netics. 2007. 8. 57–79.

Pennington B. F. Diagnosing learning disorders: A neuropsychological frame­work. NY: Guilford Press, 2009.

Petryshen T. L. et al. Supportive evidence for the DYX3 dyslexia susceptibility gene in Canadian families // Journal of Medical Genetics. 2002. 39. 125–126.

Petryshen T. L. et al. Evidence for a sus­ceptibility locus on chromosome 6q influ­encing phonological coding dyslexia // American Journal of Medical Genetics.

2001. 105. 507–517.

Petryshen T. L., Kaplan B. J., Liu M. F., Field L. L. Absence of significant linkage be­tween phonological coding dyslexia and chromosome 6p23-21.3, as determined by use of quantitative-trait methods: Confir­mation of qualitative analyses // American Journal of Human Genetics. 2000. 66. 708–714.

Platko J. et al. Association of reading disability on chromosome 6p22 in the Afri­kaner population // American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Ge­netics). 2008. 147B. 1278–1287.

Rabin M. et al. Suggestive linkage of de­velopmental dyslexia to chromosome 1p34-p36 // Lancet. 1993. 342. 178.

Raskind W. H. et al. A genome scan in multigenerational families with dyslexia: Identification of a novel locus on chromo­some 2q that contributes to phonological decoding efficiency // Molecular Psychiat­ry. 2005. 10. 699–711.

Richlan F., Kronbichler M., Wimmer H. Functional abnormalities in the dyslexic brain: A quantitative meta-analysis of neu-roimaging studies // Human Brain Map­ping. 2009. 30. 3299–3308.

Saviour P. et al. Allelic variants of DYX1C1 are not associated with dyslexia in India // Indian Journal of Human Ge­netics. 2008. 14. 99–101.

Scerri T., Schulte-KЦrne G. Genetics of developmental dyslexia // European Child & Adolescent Psychiatry. 2010. 19. 179–197.

Scerri T. S. et al. Putative functional al-leles of DYX1C1 are not associated with dyslexia susceptibility in a large sample of sibling pairs from the UK // Journal of Medical Genetics. 2004. 41. 853–857.

Schulte-KЦrne G. et al. Familial aggrega­tion of spelling disability // Journal of Child Psychology & Psychiatry & Allied Disciplines. 1996. 37. 817–822.

Schulte-KЦrne G. et al. Evidence for linkage of spelling disability to chromo­some 15 // American Journal of Human Genetics. 1998. 63. 279–282.

Schumacher J. et al. Strong genetic evi­dence of DCDC2 as a susceptibility gene for dyslexia // American Journal of Human Genetics. 2006. 78. 52–62.

Schumacher J. et al. Genetics of dyslexia: the evolving landscape // Journal of Medi­cal Genetics. 2007. 44. 289–297.

Schumacher J. et al. Further evidence for a susceptibility locus contributing to reading disability on chromosome 15q15-q21 // Psychiatric Genetics. 2008. 18. 137–142.

Semrud-Clikeman M. et al. Comorbidity between ADDH and learning disability: a review and report in a clinically referred sample // Journal of the American Acad­emy of Child & Adolescent Psychiatry. 1992. 31. 439–448.

Shaywitz B. A. et al. Disruption of pos­terior brain systems for reading in children with developmental dyslexia // Biological Psychiatry. 2002. 52. 101–110.

Shifman S. et al. A highly significant as­sociation between a COMT haplotype and schizophrenia // American Journal of Hu­man Genetics. 2002. 71. 1296–1302.

Shifman S. et al. COMT: A common sus­ceptibility gene in bipolar disorder and schizophrenia // American Journal of Med­ical Genetics. 2004. 128B. 61–64.

Shriberg L. D., Tomblin J. B., McSweeny J. L. Prevalence of speech delay in 6-year-old children and comorbidity with language impairment // Journal of Speech Language & Hearing Research. 1999. 42. 1461–1481.

Simos P. G. et al. Brain activation pro­files in dyslexic children during non-word reading: a magnetic source imaging study // Neuroscience Letters. 2000a. 290. 61–65.

Simos P. G. et al. Brain mechanisms for reading: the role of the superior temporal gyrus in word and pseudoword naming // Neuroreport. 2000b. 11. 2443–2447.

Skutnabb-Kangas T. Linguistic geno­cide in education or worldwide diversity and human rights. New Jersey, NJ: Law­rence Erlbaum Associates, 2000.

Smith S. D., Kimberling W. J., Pennington B. F. Screening for multiple genes influencing dyslexia // Reading and Writing. 1991. 3. 285–298.

Smith S. D., Kimberling W. J., Pennington B. F., Lubs H. A. Specific reading disability: identification of an inherited form through linkage analyses // Science. 1983. 219. 1345–1347.

Stein C. M. et al. Speech sound disorder influenced by a locus in 15q14 region // Behavior Genetics. 2006. 36. 858–868.

Stein C. M. et al. Pleiotropic effects of a chromosome 3 locus on speech-sound dis­order and reading // American Journal of Human Genetics. 2004. 74. 283–297.

Stein J., Walsh V. To see but not to read: the magnocellular theory of dyslexia // Trends in Neuroscience. 1997. 20. 147–152.

Steinbrink C. et al. The contribution of white and gray matter differences to devel­opmental dyslexia: insights from DTI and VBM at 3.0 T // Neuropsychologia. 2008. 46. 3170–3178.

Stephenson S. Six cases of congenital word-blindness affecting three generations of one family // Ophthalmoscope. 1907. 5. 482–484.

Taipale M. et al. A candidate gene for de­velopmental dyslexia encodes a nuclear te-tratricopeptide repeat domain protein dy­namically regulated in brain // PNAS. 2003. 20. 11553–11558.

Tallal P. Auditory temporal perception, phonics, and reading disabilities in children // Brain and Language. 1980. 9. 182–198.

Temple E. et al. Disrupted neural res­ponses to phonological and orthographic processing in dyslexic children: an fMRI study // Neuroreport. 2001. 12. 299–307.

Thomas C. J. Congenital «word-blind-ness» and its treatment // Ophthalmo­scope. 1905. 3. 380–385.

Tomblin J. B. et al. Prevalence of specific language impairment in kindergarten chil­dren // Journal of Speech Language & Hearing Research. 1997. 40. 1245–1260.

Turic D. et al. Linkage disequilibrium mapping provides further evidence of a gene for reading disability on chromosome 6p21.3-22 // Molecular Psychiatry. 2003. 8.

Tzenova J., Kaplan B. J., Petryshen T. L., Field L. L. Confirmation of a dyslexia sus­ceptibility gene on chromosome 1p34-p36 in a set of 100 Canadian families // Ameri­can Journal of Medical Genetics (Neuro-psychiatric Genetics). 2004. 127B. 117–124.

Vogler G. P., DeFries J. C., Decker S. N. Family history as an indicator of risk for reading disability // Journal of Learning Disabilities. 1985. 18. 419–421.

Wigg K. et al. Association of ADHD and the Protogeningene in the chromosome 15q21.3 reading disabilities linkage region // Genes, Brain and Behavior. 2008. 7. 877–886.

Wigg K. G. et al. Support for EKN1 as the susceptibility locus for dyslexia on 15q21 // Molecular Psychiatry. 2004. 9. 1111–1121.

Wilcke A. et al. The role of gene DCDC2 in German dyslexics // Annals of Dyslexia. 2009. 59. 1–11.

Willcutt E. G., Pennington B. F., Olson R. K., DeFries J. C. Understanding comorbidity: A twin study of reading disability and at-tention-deficit/hyperactivity disorder // American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2007. 144B. 709–714.

Willcutt E. G. et al. Quantitative trait lo­cus for reading disability on chromosome 6p is pleiotropic for ADHD // American Journal of Medical Genetics. 2002. 114. 260–268.

Williams J., O’Donovan M. C. The gene­tics of developmental dyslexia // European Journal of Human Genetics. 2006. 14. 681–689.

Wolf M., Bowers P. G. The double-deficit hypothesis for the developmental dyslexia // Journal of Educational Psychology. 1999. 91. 415–438.

World Health Organization. The ICD–10 classification of mental and behavioural disorders: diagnostic criteria for research. Geneva, Switzerland: World Health Organ­ization, 1993.

Ylisaukko-Oja T. et al. Family-based as­sociation study of DYX1C1 variants in au­tism // European Journal of Human Genet­ics. 2005. 13. 127–30.

Zerbin-RЬdin E. Kongenitale Worblind-heit oder spezifische dyslexie (congenital word-blindness) // Bulletin of Orton So­ciety. 1967. 17. 47–56.

Ziegler A. et al. Developmental dys­lexia—recurrence risk estimates from a ger­man bi-center study using the single pro-band sib pair design // Human Heredity. 2005. 59. 136–143.