ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АНАЛИЗА ВРЕМЕНИ ЖИЗНИ И КЛАСТЕРНОГО АНАЛИЗА ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕМИССИИ ПРИ АЛКОГОЛИЗМЕ И ВЫЯВЛЕНИЯ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ ЕЕ ФОРМИРОВАНИЯ

Г. И. Григорьев, С. Г. Григорьев

Международный институт резервных возможностей человека, Санкт-Петербург; Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург

Цель публикации: поделиться опытом моделирования вероятности сохранения длительности ремиссии с использованием анализа времени жизни, а также продемонстрировать возможности кластерного анализа при изучении и анализе закономерностей формирования ремиссии при патологических зависимостях на примере анализа данных о трехлетней ремиссии у больных алкоголизмом, добровольно и анонимно пролеченных в Международном институте резервных возможностей человека (МИРВЧ) методом духовно ориентированной психотерапии в форме целебного зарока (ДОП ЦЗ).

В качестве материалов исследования использованы результаты анамнестического обследования и трехлетнего катамнестического наблюдения за 2031 больным алкоголизмом, добровольно обратившегося за анонимной медико-психологической помощью в МИРВЧ. В их числе было 1576 мужчин и 455 женщин.

Трехлетний срок прогноза избран из-за его наибольшей значимости по результатам наблюдений и практической актуальности. Основные различия по частоте сохранения ремиссии после лечения в группах больных обнаруживаются в течение именно этого срока. За незначительным исключением, сложившиеся к этому времени прогнозные характеристики удерживаются вплоть до десяти лет.

Эффективность лечебных методов при патологических состояниях, как правило, оценивается по признакам, характеризующим положительную динамику состояния органа, системы, организма в целом и, в конечном счете, нормализацию их функции (выздоровление) или хотя бы стабильное их состояние на достаточном функциональном уровне в пределах определенного времени (ремиссия). В наркологии основным критерием качества реализации лечебных программ является ремиссия, под которой понимается такой этап течения хронического заболевания, когда проявления болезни в значительной мере снижаются или полностью исчезают, но продолжают существовать в скрытой форме, будучи готовыми вновь проявиться при соответствующих условиях [ 4 ].

Важным моментом в изучении ремиссии является определение ее длительности. Определяя длительность ремиссии при алкоголизме, мы учитывали следующих два обстоятельства:

1) особенность самого метода ДОП ЦЗ: определение самим больным периода предполагаемой ремиссии сроком зарока;

2) многократное лечение больных алкоголизмом со сроками зарока продолжительностью менее периода наблюдения и многолетний мониторинг пролеченных больных.

Исходя из сказанного, нами были применены следующие правила определения длительности ремиссии при трехлетнем катамнестическом наблюдении:

- если срок воздержания от алкоголя совпал со сроком зарока, то длительность ремиссии определялась сроком зарока;

- если больной нарушил зарок до завершения его срока, то длительность ремиссии определялась временем от даты сеанса ДОП ЦЗ до даты нарушения зарока;

- если больной снял зарок без его нарушения до завершения срока зарока, то длительность ремиссии определялась временем от даты сеанса ДОП ЦЗ до даты снятия зарока;

- если больной прекратил посещения сеансов поддерживающей психотерапии, а сведения о его срыве отсутствуют, то длительность ремиссии определялась временем от даты сеанса ДОП ЦЗ до даты последнего посещения врача-психотерапевта;

- для больных со сроком зарока более трех лет и сроком воздержания от алкоголя тоже более трех лет длительность ремиссии ограничивалась сроком в три года.

Первой задачей, решаемой для достижения цели, стала задача разработки многомерной математико-статистической модели прогноза вероятности сохранения трехлетней ремиссии для больных алкоголизмом, пролеченных и наблюдавшихся в МИРВЧ, и выделения признаков, наиболее существенно влияющих на формирование ремиссии.

При изучении длительности ремиссии в наркологии важно использовать такой математический аппарат, который позволил бы учитывать вклад в групповую ремиссию больных, ушедших из-под наблюдения до завершения срока наблюдения. Наряду с методами одномерной статистики, наибольшие возможности для такого учета предоставляет математи-ко-статистический метод анализа времени выживания (Survival analysis) [ 1–3, 5 ].

В статистическом смысле понятие «время жизни» распространяется на любые данные, описывающие длительность пребывания объектов в состоянии, интересующем исследователя. Примерами могут служить продолжительность инкубационного периода заболевания, лечения, ремиссии, жизни больных после лечения и другие явления, анализ которых позволяет расширить представления о закономерностях этиологии, патогенеза, клиники заболеваний, а также оценить эффективность лечебных и профилактических мероприятий.

Данные времени жизни имеют две характерные особенности, которые предопределяют специфику их анализа. Прежде всего, возможна неполнота данных. Например, в клинических исследованиях больные по тем или иным причинам «уходят» из-под наблюдения. Реальное же время жизни таких объектов больше длительности наблюдения за ними. Описанный феномен в статистике называется цензурированием справа. Наличие цензурированных данных затрудняет оценку эффекта изучаемого воздействия на время жизни. Особенно эта трудность обнаруживает себя при характеристике отдаленных результатов лечения, в нашем случае это изучение формирования длительных сроков ремиссии.

Другая особенность данных времени жизни – неадекватность распределения времени жизни статистической модели нормального закона распределения. Конкретный же вид распределения, как правило, неизвестен. Поэтому аппроксимация распределения времени жизни к нормальному закону, явная или неявная (при использовании параметрических методов анализа), представляет угрозу для корректности статистических выводов.

Алгоритм анализа данных времени жизни, адекватный их специфике, составляет следующую последовательность действий:

- анализ времени жизни в одной группе;

- сравнение времени жизни в двух или более группах;

- моделирование функции сохранения жизни и оценка влияния экзогенных или эндогенных факторов на время жизни объектов.

В нашей работе для достижения цели использованы возможности последнего этапа посредством построения регрессионной модели, имеющей вид:

Где h (t; X) – функции интенсивности смерти под влиянием фактора Х;

Ho (t) – функция интенсивности смерти при стандартных (средних значениях, изучаемых факторов) условиях;

Я – коэффициент, подлежащий определению.

При использовании этого метода – важное значение имеет процедура цензурирования – учет больных, ушедших из-под наблюдения. В нашем случае цензурированными приняты случаи, когда больные после нескольких обязательных ежемесячных посещений врача для поддерживающей психотерапии прекращали их по разным причинам. Например, по телефону, при встрече с родственниками или знакомыми уточнялась причина прекращения посещений врача. Если она заключалась в срыве, то уточнялась дата срыва и больного включали в группу пациентов, прервавших ремиссию. Если больной, его родственники или знакомые сообщали, что все хорошо и нужды в посещении ежемесячных сеансов психотерапии нет, но это вызывало большие сомнения, то такого больного, наряду с вышедшими из-под контроля лицами, также относили в группу цензурированных.

В проведенном исследовании цензурированию были подвергнуты больные, которые:

- после основного сеанса, не нарушая зарок, систематически обращались за поддерживающей психотерапией (закреплением зарока) и ушли из-под наблюдения ранее трехлетнего срока наблюдения по самым различным причинам;

- зарок не нарушили, но сняли его с установкой воздержаться от алкоголя самостоятельно в период до трех лет;

- сохранили состояние ремиссии три года и более.

Таким образом, для построения модели прогноза длительности ремиссии у наблюдаемой группы больных нами определены возможности математико-статистического метода анализа данных времени жизни, которые позволили выявить факторы, значимо влияющие на функцию сохранения ремиссии. Прогнозируемым признаком (зависимой переменной) определена вероятность сохранения ремиссии в различные сроки после лечения в течение трех лет.

Признаками, влияющими и определяющими функцию вероятности сохранения ремиссии, рассматриваются все учтенные в исследовании анамнестические, социально-демографические, клинические и лечебные признаки. В дальнейшем прогнозируемый признак называется признак-отклик, а признаки, влияющие на состояние ремиссии – факторы-причины или предиктные признаки. Используя методику пошагового исключения из модели незначимых факторов, рассчитана статистически значимая (p < 0,0001) модель, в которую включены факторы с уровнем значимости не ниже 85 %. Перечень факторов, включенных в модель, их коды и градации приведены в табл. 1.

Таблица 1 Факторы модели прогноза трехлетней ремиссии (код, наименование и градации)

Код Наименование фактора Градация фактора

В результате решения модели по матрице исходных данных получены: таблица коэффициентов модели для факторов, значимых с надежностью не менее 85 % (табл. 2), и график функции вероятности сохранения ремиссии для средних значений факторов (рис. 1).

Таблица 2 Коэффициенты модели вероятности сохранения трехлетней ремиссии, уровень их значимости и степень влияния факторов на прогноз


Наименование признака

В анамнезе заболевания легкоМысленное отношение к алкоголю В анамнезе заболевания влияние Пьющего ближайшего окружения В анамнезе заболевания тяжелые Личностные переживания Стаж употребления алкоголя

Возобновление утраченных защитных рефлексов (рвота после Приема алкоголя) Прием суррогатов в анамнезе

Алкогольное изменение личности в увеличении пассивности и леноСти

Алкогольное изменение личности В виде расстройства психики Появление симптомов нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленных употребЛением алкоголя

Антиобщественные действия (наличие приводов в милицию из-за Пьянства)

Понимание опасности пьянства в Трезвом состоянии Уровень анозогнозии

Оценка возможности избавления От алкоголизма

Решение лечиться продиктовано Состоянием здоровья Решение лечиться продиктовано Конфликтами с милицией Попытки прекратить пьянство саМостоятельно

В планах на будущее – решение Семейных проблем В планах на будущее – решение Хозяйственных вопросов Источник платы за лечение

Код X9

X 10

X11 X12

X13 X14

X 15 X 16

X17

X18

X 19 X20

X21

X 22

X 23

X 24

X 25

X 26 X27

Уровень Степень


Построенная модель оценена по критерию χ-квадрат максимального правдоподобия как достоверная (Х2 = 90,9; p < 0,0001; достоверность более 99,9 %), коэффициенты модели значимы с надежностью 85% и более, а интенсивность возникновения рецидивов рассчитывается по формуле:


H (t; x) = h0 (t; x) exp (- 0,21X1 + 0,11Х2 - 0,13X3 - 0,16X4 + 0,1X5 + 0,16X6 + +
0,09X7 - 0,1X8 + 0,12X9 + 0,09Х10 - 0,11Х 11 - 0,11Х12 - 0,07Х13 +
+0,06Х14 + 0,11Х15 - - 0,1Х16 + 0,1X17 - 0,17X18 + 0,14X19 - 0,34Х20 - (2)

- 0,15Х21 + 0,12Х22 - 0,09Х23 + + 0,19Х24 - 0,1Х25 + 0,09Х26 + 0,23Х27),

Где X1 X2 …, X27 - центрированные значения факторов, т. е. разности их текущих и средних значений.

По знакам коэффициентов селектированной модели видно, что некоторые факторы (X2, X5–X7, X9, Х10, X14, Х15, X17, X19, X22, X24, X26, X27) при возрастании уровней увеличивают интенсивность возникновения рецидивов, а другие (Х1, Х3, Х4, Х8, Х11-Х13, Х16, Х18, Х20, Х21, Х23, Х25) с увеличением уровней снижают интенсивность возникновения рецидивов или увеличивают вероятность сохранения ремиссии. Например, с увеличением срока зарока увеличивается вероятность более длительного срока ремиссии.

По показателям exponent beta из табл. 2, с использованием формулы 3, определена оценка относительной величины степени влияния на функцию вероятности сохранения ремиссии - k (в %), для всех факторов, включенных в модель,

100 exp(£ )

К-т^тУ (3)

Наибольшую степень влияния на интенсивность срыва ремиссии демонстрируют (по мере убывания) такие факторы, как: источник платы за лечение (4,6 %), попытка прекратить пьянство самостоятельно (4,5 %), самооценка особенностей личности до заболевания (4,3 %), понимание опасности пьянства в трезвом состоянии (4,2 %), решение лечиться продиктовано состоянием здоровья (4,2 %), в анамнезе заболевания отмечается легкомысленное отношение к алкоголю (4,2 %), бытовые условия пациента (4,12 %), алкогольное изменение личности в увеличении пассивности и лености (4,1 %), вера в Бога (4,1 %), появление симптомов нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленных употреблением алкоголя (4,1 %), акцентуации личности в виде неуверенности, нерешительности и робости (4,0 %), в анамнезе заболевания имеется влияние пьющего ближайшего окружения (4,0 %) и наличие в планах на будущее решения хозяйственных вопросов (4,0 %). Вклад других факторов менее 4,0%. Обращает внимание приблизительно равномерный вклад факторов от 2,6 % до 4,6 %.

Верификация модели проведена на экзаменующей выборке из 400 пациентов, в результате которой получена статистически значимая (p < 0,0001) модель на основе тех же предиктных признаков. График функции вероятности сохранения трехлетней ремиссии, адекватный модели интенсивности возникновения рецидивов (1), при средних значениях факторов X1 = X2 = … = X27 = 0 (табл. 1) дан на рис. 1. Из графика следует, что вероятность годовой ремиссии у больных, пролеченных анонимно на добровольной основе методом ДОП ЦЗ составляет 55 %, вероятность двухлетней ремиссии у этой же группы больных – 42 % и трехлетней ремиссии – 33 %.

ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АНАЛИЗА ВРЕМЕНИ ЖИЗНИ И КЛАСТЕРНОГО АНАЛИЗА ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕМИССИИ ПРИ АЛКОГОЛИЗМЕ И ВЫЯВЛЕНИЯ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ ЕЕ ФОРМИРОВАНИЯ

Рис. 1. Функция вероятности сохранения ремиссии при средних значениях факторов, включенных в модель.

Однако большое количество факторов, включенных в модель, затрудняют интерпретацию результатов моделирования и вскрытие механизмов формирования ремиссии. Поэтому для решения второй задачи с целью содержательно-структурного объединения признаков, включенных в модель, в однородные группы мы воспользовались возможностями кластерного анализа.

Кластерный анализ – раздел многомерного статистического анализа, разрабатывающий методы классификации объектов или совокупности признаков, их характеризующих, на основании набора характеристик или объектов. Мы предположили возможность получить классификацию однородных признаков. Кластерный анализ объединяет различные процедуры, используемые для проведения классификации (объединения) признаков в группы, на первый взгляд не очевидные. Под кластером понимается группа признаков, обладающая свойством плотности (плотность признаков внутри кластера выше, чем вне его), рассеиванием (характеризуемым дисперсией), отделимостью от других признаков, определенной формой и размером.

Различные приложения кластерного анализа можно свести к четырем основным задачам:

1) разработки типологии или классификации;

2) исследования полезных концептуальных схем группирования признаков;

3) порождения гипотез на основе исследования данных;

4) проверки гипотез или исследования для определения, действительно ли типы (группы), выделенные тем или иным способом, присутствуют в имеющихся данных.

Сложность кластерного анализа состоит в том, что реальные объекты являются многомерными и описываются не одним, а несколькими параметрами (если объекты – больные, тогда параметры – это результаты клинико-лабораторного обследования). Объединение этих параметров в группы проводится в пространстве многих измерений, что весьма нетривиально. Кроме того, параметры объектов в медицине зачастую могут носить качественный, а не количественный характер.

В данной работе кластерный анализ оказался незаменимым для объединения множества анамнестических, социально-демографических, индивидуально-психологических и клинических факторов, характерных для больных с алкоголизмом в логически обобщенные группы. Результатом кластерного анализа стала дендрограмма приведенная на рис. 2. В результате исследования дендрограммы нами выделено три основных кластера, объединяющих признаки с общим вкладом в формирование прогностической ремиссии 58,9%.

В 1-й кластер объединились признаки адекватной самооценки, анамнеза заболевания и установки на трезвость (Х6, Х7, Х9–Х11, Х19 и Х24). Их общий вклад в прогноз длительности ремиссии составил 28,6 %.

Во 2-й по значимости кластер (19,0 %) объединились факторы, которые свидетельствуют об алкогольном психологическом и соматическом разрушении личности (Х15–Х17, Х22, Х23).

В 3-й кластер (11,3 %) вошли признаки, характеризующие уровень социальной и психологической сохранности личности (Х5, Х20, Х27).

ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АНАЛИЗА ВРЕМЕНИ ЖИЗНИ И КЛАСТЕРНОГО АНАЛИЗА ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕМИССИИ ПРИ АЛКОГОЛИЗМЕ И ВЫЯВЛЕНИЯ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ ЕЕ ФОРМИРОВАНИЯ

Рис. 2. Кластеризация признаков модели прогноза вероятности сохранения трехлетней ремиссии по общей группе.

Заключение

Таким образом, примененные методы анализа времени жизни и кластерного анализа позволили: во-первых, из множества анамнестических, социально-демографических, клинических и лечебных признаков отобрать те, которые значимо влияют на формирование трехлетней ремиссии у больных алкоголизмом, добровольно и анонимно пролеченных методом ДОП ЦЗ; во-вторых, отобранные признаки удалось объединить в логически однородные группы, что обеспечивает вскрытие механизмов формирования ремиссии у изучаемой группы больных.

Литература

1. Духовно ориентированная Психотерапия патологических зависимостей / под ред. Г. И. Григорьева ; С-Петерб. мед. акад. последиплом. образования, Междунар. ин-т резервных возможностей человека [и др.]. – СПб., 2008. – 504 с.

2. Мизерас С. В. Кризисно-реабилитационная психологическая помощь при героиновой наркомании на основе метода эмоционально-эстетической психотерапии: автореф. дис. … канд. психол. наук / Мизерас С. В. – СПб., 2002. – 23 с.

3. Мизерене Р. В. Оценка и прогноз длительности ремиссии при лечении алкоголизма методом эмоционально-эстетической психотерапии : автореф. дис. … канд. мед. наук / Мизерене Р. В. – СПб., 2000. – 24 с.

4. ЗЕневич Г. В. Роль реабилитационных мероприятий при профилактике рецидивов алкоголизма / Г. В. Зеневич // Реабилитация больных нервно-психическими заболеваниями и алкоголизмом. – Л., 1986. – С. 364–366.

5. Юнкеров В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев ; Воен.-мед. акад. им. С. М. Кирова. – СПб., 2005. – 292 с.